肿瘤发生示意图

970 年代，西班牙科学家 Ginés Morata 和 Pedro Ripoll 在果蝇的翅膀中发现了一个奇怪的现象。那些没有发生基因突变的普通细胞（注意！不是免疫细胞哦）会取代、消灭那些发生基因突变的细胞 [1]。你是不是已经意识到什么了？

对，日本科学家 Yasuyuki Fujita 把这个在果蝇身上出现的现象移植到了癌症的研究领域。理由也很简单，因为现在大部分科学家都认为癌症是由基因突变而起的。如果这种现象在肿瘤领域也适用，将给癌症的防治带来革命性的变化。

Yasuyuki Fujita 教授

2009 年，Fujita 教授团队率先在正常的哺乳动物细胞和携带癌基因突变的「准癌细胞」之间发现了这种关系 [2]。现在这个现象在癌症的研究领域已经有了一个让人向往的名字「癌症上皮防御」（epithelial defence against cancer，EDAC）[3]。顾名思义，就是普通的上皮细胞可以预防癌症的发生。再说的直白点，没有发生基因突变的普通细胞，可以干掉发生癌症相关基因突变的「准癌细胞」。尽管科学家在肿瘤里面也发现了这个现象，但是对于背后的原因却百思不得其解。如果找不到背后的原因，我们是没办法利用这个现象对抗癌症的。近日，Fujita 教授及其团队携新研究进展重磅回归，终于找到了癌症上皮防御的分子机制，这一重要研究成果发表在《自然细胞生物学》上 [4]。Fujita 教授首先想到的是，会不会是「准癌细胞」的能量代谢出了问题呢？因为之前有研究表明，在肿瘤的晚期，肿瘤内部癌细胞的能量代谢方式发生了翻天覆地的变化。于是他们给细胞的能量工厂线粒体做了红色标记。然后把名叫 MDCK 的正常哺乳动物上皮细胞和携带 RasV12 突变的细胞共同培养。他们发现：相比于单独培养的 RasV12 细胞，共同培养的 RasV12 细胞的红色荧光明显减少了（能量工厂出问题了？），并且这种减少只有在正常细胞的量要远高于基因突变的细胞（50:1 或 10:1）时才能清晰地观察到，而当二者比例为 4:1 或 1:1 时，却很少观察到这种现象。难道是正常的细胞群殴了「准癌细胞」？而且绝对是以多胜少啊。

共同培养时，RasV12 细胞的红色荧光减少：左中右箭头所指依次表示 RasV12 细胞、RasV 细胞中的红色荧光物质、前两张图片的叠加的结果；上排图片展示的是 RasV12 细胞与正常上皮细胞培养的结果，下排图片展示的是 RasV12 细胞单独培养的结果

继续深入研究发现，红色变少并不是细胞变少了，也不是线粒体变少了，而是线粒体出现了功能障碍，没有开工。直捣「准癌细胞」的能量工厂？这招够厉害。到底是如何做到的呢？于是他们又分析，与正常细胞一起培养的「准癌细胞」里面到底发生了哪些变化。结果找到了一个叫丙酮酸脱氢酶激酶 4（PDK4）的表达增高。已经有研究证明 PDK4 是破坏线粒体功能的主要蛋白。为了确定是不是 PDK4 在捣鬼，Fujita 教授尝试了使用抑制剂抑制 PDK4 的活性，也尝试过直接干掉「准癌细胞」内的 PDK4 基因。结果都能恢复「准癌细胞」线粒体的功能，而且能使「准癌细胞」与正常细胞和平相处。这样一来，正常细胞在「准癌细胞」内做的手脚被 Fujita 教授发现了。但是正常细胞是如何做到的呢？这个很关键，如果不能知道背后的机制，我们就没办法让正常的细胞帮我们狠狠的揍「准癌细胞」。好在 Fujita 教授已经在前几年做了大量的研究。他发现被正常细胞围困的「准癌细胞」表面有大量的 EPLIN 蛋白 [5]，这个蛋白似乎与这个过程有关。于是他们干脆把「准癌细胞」的 EPLIN 蛋白也干掉了，结果「准癌细胞」也能与正常细胞和平相处了。就这样又找到了一个关键的节点。

到了 EPLIN 蛋白这里问题就有解了，因为 Fujita 教授早就发现，「准癌细胞」里面 EPLIN 蛋白的积累是正常细胞分泌的细丝蛋白（filamin）导致的 [2]。

现在我们终于可以解开「癌症上皮防御」的一角。这个过程大概是这样的，正常的细胞分泌细丝蛋白，导致携带基因突变的「准癌细胞」产生大量的 EPLIN 蛋白，EPLIN 蛋白又通过各种渠道把 PDK4 的含量搞高了，结果线粒体功能出现障碍，能量来源出了问题。为了保证自身的能量供应，「准癌细胞」不得不启动其他的能量途径，其中有一个叫糖酵解的，这个过程生产能量特别快，但是产能却特别低。就这样「准癌细胞」不断消耗胞内的糖分，终在能量的竞争过程中败给了正常细胞。就这样无情地被淘汰了。

阻断细丝蛋白表达后，红色荧光增加（上排图片是细丝蛋白正常表达；下排图片是细丝蛋白表达阻断）

之后，研究人员又构建了能够模拟细胞竞争的小鼠模型，在这种小鼠模型中，他们再次证明了 PDK4 介导了肠上皮细胞将肿瘤细胞清除体外。Fujita 表示：“癌细胞的能量产生途径的变化会抑制或促进癌症的发展，我们应该进一步阐明这一机制以开发抗癌药物、同时还要避免药物的副作用。