中国科大等发现 NLRP3 炎症小体特异性抑制剂

近日，中国科学技术大学生命科学学院、医学中心和中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室，与厦门大学、中科院强磁场科学中心合作，发现一个 NLRP3 炎症小体特异性抑制剂 CY-09。相关研究成果以 Identification of a selective ａnd direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders 为题，在线发表在 J Exp Med 上。 　　NLRP3 炎症小体是由胞内固有免疫受体 NLRP3、接头蛋白 ASC 和蛋白酶 caspase- 1 作为核心组成的多蛋白复合物，该复合物组装能够诱导促炎因子 IL-1b 和 IL-18 等的成熟和分泌，从而促进炎症反应发生。NLRP3 炎症小体活化与多种人类重大疾病的发生关系密切。NLRP3 自身突变导致一类自身炎症性疾病，包括家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、穆 - 韦二氏综合征(MWS) 和慢性幼儿性神经皮肤关节综合征 (CINCA)。此外，NLRP3 炎症小体能够被各种异常代谢产物，包括高血糖、饱和脂肪酸、胆固醇结晶、尿酸结晶、β- 淀粉样蛋白等激活，所以 NLRP3 炎症小体在 2 型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、神经退行性疾病、多发性硬化症等疾病的发生中起重要作用。因此，NLRP3 炎症小体是上述疾病重要的候选干预靶点。

尽管 NLRP3 炎症小体参与多种人类重大疾病的发生过程，但目前还没有靶向 NLRP3 炎症小体的临床药物，靶向 NLRP3 本身的特异性抑制剂的发现受到学术界和工业界的极大关注。尽管已有多个小分子被报道可抑制 NLRP3 炎症小体活化，但这些小分子要么靶向 NLRP3 的上游信号，要么可抑制其它炎症信号通路或者其它炎症小体的活化，并不能特异性抑制 NLRP3 炎症小体活化。实际上，只有靶向 NLRP3 本身才能够特异性抑制 NLRP3 炎症小体的活化。

研究人员通过前期筛选和后续研究，鉴定了一种名为 CY-09 的化合物可以直接靶向 NLRP3 蛋白，从而抑制 NLRP3 炎症小体组装和后续的 IL-1b 产生。CY-09 可直接结合到 NLRP3 蛋白的 ATP 结合区域，从而抑制其 ATP 水解活性，继而抑制其多聚化和后续炎症小体复合物的组装。CY-09 特异性抑制 NLRP3 炎症小体活化，对其它的炎症小体或者 NF-kB 等促炎信号通路的活化没有影响，说明 CY-09 为 NLRP3 的特异性抑制剂。

研究人员评估了 CY-09 在 NLRP3 相关的炎症型疾病动物模型中的疾病治疗效果。在穆 - 韦二氏综合征 (MWS) 动物模型中，CY-09 可以有效抑制 NLRP3 突变导致的小鼠死亡，维持小鼠的生存。在 2 型糖尿病小鼠中，CY-09 可逆转糖尿病的发生，起到减轻体重、降低血糖和改善胰岛素抵抗的效果。该项研究的科学意义在于：（1）证明 NLRP3 本身可以作为小分子药物的靶标；（2）表明 CY-09 及其类似物可作为 NLRP3 相关炎症性疾病的候选药物；（3）提示靶向 NLRP3 炎症小体的抗炎治疗有可能作为新的 2 型糖尿病干预策略。