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发布时间：2024/9/19点击次数：64
1.1 仪器
电感耦合等离子体质谱仪；微波消解仪；电子天平；超纯水系统。
1.2 试药
混合标准溶液[含锂(Li)、铍(Be)、钠(Na)、镁(Mg)、铝(Al)、钾(K)、钙(Ca)、V、Cr、锰(Mn)、铁(Fe)、Co、Ni、Cu、锌(Zn)、镓(Ga)、As、Se、铷(Rb)、锶(Sr)、Ag、Cd、铯(Cs)、Ba、Hg、Tl、Pb、铀(U)各10μg·mL−1，批号：51-116CRY2]、汞标准溶液(含量9.98μg·mL−1，批号：13-7HGY2)、内标标准溶液[含铋(Bi)、锗(Ge)、铟(In)、Li、钪(Sc)、铽(Tb)、钇(Y)各100μg·mL−1，批号：51-082CRY2]和调谐液[含铈(Ce)、Co、Li、钛(Ti)、Y各10μg·mL−1，批号：30-203GSX2]均购于美国Agilent公司；柑橘叶[编号GBW10020(GSB-11)]生物成分标准物质购于中国地质科学院地球物理地球化学勘察研究所。硝酸为分析纯(65%)，水由超纯水系统制得。43种儿科常用中药口服液体。
2.方法与结果
2.1 溶液制备
2.1.1 内标、参比溶液
精密量取内标标准溶液适量，用2%硝酸溶液配制成浓度为1μg·mL−1的溶液，作为内标溶液；精密量取内标标准溶液适量，用2%硝酸溶液配制成浓度为100ng·mL−1溶液，作为半定量测定的参比溶液。
2.1.2 标准溶液
取混合标准溶液适量，用2%硝酸溶液分别配制成各元素浓度均为1、10、20、50、100、500ng·mL−1的系列混合标准品溶液，作为系列标准溶液1；取汞标准溶液适量，用2%硝酸溶液分别配制成浓度为0.01、0.1、0.2、0.5、1、2、5ng·mL−1系列汞元素标准品溶液，作为系列标准溶液2。
2.1.3 供试品溶液
口服溶液剂、合剂(编号：1~34)：精密量取样品1mL，置消解罐中，加入硝酸8mL，100℃预消解30min，放冷，密塞，微波消解(消解程序见表2)，放冷，取出。将消解液转移至50mL量瓶内，用少量2%硝酸溶液洗涤消解罐3次，合并洗涤液，用2%硝酸溶液定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液1。糖浆剂、膏剂(编号：35~54)：取样品约1g，精密称定，置消解罐中，与口服溶液剂、合剂同法配制，作为供试品溶液2。同法平行制备空白溶液。
如定量测定元素超出标准曲线的范围，用2%硝酸溶液定量稀释至线性范围，作为测定该元素的供试品溶液。
2.2 半定量分析
2.2.1 半定量分析仪器参数
氦反应模式，RF功率1550W，采样深度8mm，雾化气流量0.80L·min−1，蠕动泵转速0.3rps，雾化室温度2℃，补偿气流量0.25L·min−1；质谱图采集模式，峰型6个点，重复次数1，扫描次数100。
2.2.2 半定量分析方法
检测包括m/z为7(Li)~238(U)的75种元素。依次采集仪器背景噪音(超纯水)、参比溶液、空白对照溶液、54个供试品溶液的数据，以参比溶液元素响应值及浓度值，计算并更新半定量响应因子，绘制半定量灵敏度曲线，见图1。以灵敏度曲线为基础，筛查样品溶液中的元素种类和浓度。
根据半定量测定的浓度计算得到样品中元素的含量。参考ICHQ3D中口服途径元素杂质限量，编号9样品的Pb残留量超过规定限度；参考中国药典2020年版[4]，编号10、12、26和28样品的Hg残留量超过规定限度；其他元素以及其他的样品的各元素均在规定限度范围以内。2.2.4 元素筛选 根据半定量分析结果判定元素是否存在或有无定量必要，结合药典和ICH指导原则等文献资料确定定量分析的重金属及有害元素种类。排除的元素包括6种内标元素，硼(B)、碳(C)、氮(N)等非金属元素，日常规摄入量较多且大部分样品中含量较高的Na、Mg、K、Ca等元素，含量普遍低甚至未检出的金(Au)、钯(Pd)、铱(Ir)等元素。选定半定量检出量较大、属于中国药典中规定的重金属及有害元素或ICHQ3D中规定的1、2、3类元素杂质进行定量分析，包括V、Cr、Co、Ni、Cu、As、Se、Ag、Cd、Ba、Hg、Tl、Pb等13种。
2.3 定量分析
2.3.1 定量分析仪器参数
氦反应模式，RF功率1550W，采样深度8mm，载气流量1.05L·min−1，蠕动泵转速0.10rps，雾化室温度2℃；质谱图采集模式，峰型3个点，重复次数3，扫描次数100。
2.3.2 定量分析方法
依次采集系列浓度的标准溶液1和标准溶液2、空白溶液、54个供试品溶液，采用标准曲线法定量测定样品中13种元素的含量。按同位素丰度表推荐的质量数选取同位素，分别为51V、52Cr、59Co、60Ni、63Cu、75As、79Se、107Ag、111Cd、137Ba、202Hg、203Tl、208Pb。其中，51V和52Cr以45Sc作内标，59Co、60Ni、63Cu、75As和79Se以72Ge作内标，107Ag和111Cd以115In作内标，137Ba以159Tb作内标，202Hg、203Tl和208Pb以209Bi作内标。
2.3.3 线性关系考察
取标准溶液1和标准溶液2，进行测定。以每计数值(CPS)为纵坐标(Y)，以标准溶液的浓度为横坐标(X)，绘制标准曲线，见表3。
2.3.4 检测限和定量限
取空白溶液连续进样11次，以空白溶液测定值的3倍标准偏差所对应的待测元素浓度作为检测限，以空白溶液测定值的10倍标准偏差所对应的待测元素浓度作为定量限，结果见表3。
2.3.5 仪器精密度试验
取浓度为50ng·mL−1的混合标准品溶液和0.5ng·mL−1的汞元素标准溶液，各连续进样6次，计算13种元素每计数值(CPS)的RSD。结果见表3，表明仪器精密度良好。
2.3.6 重复性试验
取编号3样品，按“2.1.3”项下方法平行制备供试品溶液6份，进样测定各元素的浓度，计算RSD。结果见表3，表明方法的重复性良好。
2.3.7 稳定性试验
取编号3供试品溶液，室温放置，分别于0、1、3、6、9、12、18和24h进样测定，计算13种元素CPS的RSD。结果见表3，表明供试品溶液在24h基本稳定。
2.3.8 加样回收试验
取编号3样品6份，分别精密加入10μg·mL−1混合标准品溶液200μL和1μg·mL−1汞元素标准品溶液20μL，按“2.1.3”项下方法制备供试溶液，进样测定，计算13种元素加样回收率及RSD，结果见表3，表明方法的准确度良好。
2.3.9 方法可靠性验证
取柑橘叶约0.5g，精密称定，按“2.1.3”项下方法配制测定溶液、按“2.3.2”项下方法测定，计算含量，结果见表4。结果显示，各元素的测定值均在认定值的可信范围内，表明方法测定的结果可信。
2.3.10 定量分析结果
按“2.3.2”项下方法测定54批样品，结果见图2。参考ICHQ3D中口服途径元素杂质限量，编号9样品的Pb残留量超过规定限度；参考中国药典2020年版[4]，编号10和26样品的Hg残留量超过规定限度；其他元素以及其他的样品的各元素均在规定限度范围以内。
方法来源：[1]周远华,夏学深,张立雯,等.基于ICP-MS的儿科常用中药口服液体制剂的重金属及有害元素残留量测定及其风险评估[J/OL].中国现代应用药学,1-7[2024-09-18].https://doi.org/10.13748/j.cnki.issn1007-7693.20231171.
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